Cartoon - Últimas palavras

Obrigado pela sugestão Rui! :)
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Citocromo c e apoptose

Conforme referi num dos meus últimos posts, o citocromo c é uma proteína pequena, indispensável para a cadeia respiratória mitocondrial, pois funciona como um transportador de eletrões entre o complexo III e o complexo IV. Além desta função muito importante, o citocromo c é também um importante ativador da morte celular programada, ou apoptose; mais concretamente, é um ativador da via intrínseca da apoptose. Devido a este papel duplo, o citocromo c é muitas vezes classificado como “uma molécula central para a vida no nosso mundo de oxigénio, e, simultaneamente, uma chave que abre a porta para a morte”.

Apesar de a apoptose ser uma forma de morte celular, trata-se de um mecanismo fundamental para a homeostasia do nosso organismo. De facto, quando uma célula acumula danos irreparáveis (no DNA ou noutra biomolécula), quando é colocada num contexto no qual pode ser potencialmente prejudicial para as restantes células (escassez de nutrientes, destacamento das células vizinhas, privação de fatores de crescimento, infeção, leucócitos autorreativos, etc), ou quando está a mais no organismo (seleção natural de neurónios, por exemplo) tende a cometer suicídio – apoptose. Esta ideia óbvia, mas simultaneamente estranha, sugere algo que eu refiro muitas vezes nas minhas aulas, que é o facto de os seres multicelulares deverem ser considerados não como um ser vivo formado por muitas células, mas sim, como um ser comunitário, onde cada célula tem o seu papel, e vive em comunidade com as restantes.

A apoptose é um processo muito complexo, que envolve muitos mediadores diferentes e que, em última instância, leva à ativação de enzimas que promovem a auto-digestão celular. As caspases são uma classe de proteases que desempenha um papel fundamental na resposta apoptótica. Globalmente, estão definidos dois mecanismos de ativação da apoptose: a via intrínseca e a via extrínseca. A via intrínseca é também por vezes designada por via iniciada pelo citocromo c, pois esta proteína vai ser a protagonista no início da resposta apoptótica. São vários os estímulos que podem levar a libertação do citocromo c do espaço intermembranar para o citosol. Quando isso acontece, inicia-se a ativação das caspases. Em condições normais o citocromo c não abandona o espaço intermembranar, pois interatua com um glicerofosfolípido existente na membrana mitocondrial interna, a cardiolipina. A elevada densidade de cargas negativas deste fosfolípido atrai electrostaticamente as cargas positivas do citocromo c. Além disso, uma cauda hidrofóbica do lípido insere-se numa cavidade hidrofóbica da proteína, potenciando a interação entre ambas as moléculas. São os danos provocados na cardiolipina que podem fazer com que estas interações sejam destruídas, e o citocromo c libertado.

Uma vez no citosol, o citocromo c promove a libertação de cálcio armazenado no retículo endoplasmático, elevando a concentração do ião no citosol. Uma das funções do cálcio é a estimulação da libertação de mais citocromo c para o citosol, ocorrendo assim um loop de feedback positivo. Outra das consequências da presença de citocromo c no citosol é a ativação da caspase 9, que por sua vez ativa as caspases 3 e 7, e o destino da célula fica traçado – morrer por apoptose!

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Respiração celular – Citocromo c

O citocromo c é uma proteína pequena com 104 aminoácidos e uma massa de cerca de 12 kDa (12,233 kDa no ser humano). Como consequência do seu pequeno tamanho, encontra-se fortemente conservada entre diferentes espécies de mamíferos; por exemplo, o citocromo c humano é idêntico ao dos chimpanzés! Trata-se de uma heteroproteína, pois além dos seus aminoácidos, possui um grupo heme como cofator, que está ligado às cisteínas 14 e 17. É uma proteína hidrofílica, extremamente solúvel (solubilidade ~100g/L), que se encontra localizada no espaço intermembranar da mitocôndria, onde desempenha um papel fundamental na cadeia respiratória mitocondrial, apesar de não fazer parte de nenhum dos 4 complexos. 

A função do citocromo c é receber os eletrões do complexo III, e cedê-los ao complexo IV. Para tal, o seu grupo heme, como qualquer grupo heme, possui um ião ferro que pode oscilar entre 2 estados de oxidação distinto (Fe²⁺ e Fe³⁺). Como só possui um grupo heme, só consegue transportar 1 eletrão de cada vez. Esta característica tem 2 consequências muito importantes:

1. Para fazer chegar os 2 eletrões do NADH ou do FADH₂ até ao O₂, na respiração celular, são necessárias 2 moléculas de citocromo c.

2. O O₂, que é o aceitador final dos eletrões no complexo IV, vai receber 1 eletrão de cada vez, ou seja, vai ser convertido, ainda que temporariamente (na maioria das situações!), num radical livre, o que potencia o stress oxidativo.

Outras funções menos caracterizadas do citocromoc passam pela catálise de reações de hidroxilação, oxidação aromática e peroxidação. Aparenta também ser importante para o funcionamento da enzima nitrito redutase.

Por último, uma característica muito importante do citocromo c é o facto de poder funcionar como um ativador da via intrínseca da morte celular programada, um processo designado por apotose. Em breve irei postar mais informação sobre este assunto…